Deficiência de Alfa-1 Antitripsina

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Alpha-1_antitrypsin_deficiency.PAS_Diastase.jpg

A deficiência de alfa 1 antitripsina é a doença hepática metabólica mais comum, ocorrendo em 1 a cada 2.500 nascimentos.

A alfa-1 antitripsina (A1AT) é um inibidor de proteases,ou seja, ela inibe enzimas que quebram proteínas específicas no nosso corpo, limitando sua ação ao necessário.

A alfa-1 antitripsina é produzida pelas células do fígado e codificada por um conjunto de genes chamados SERPINAS no cromossomo 14.

 

Mas qual a importância da alfa-1 antitripsina?

Ela inibe especificamente uma enzima protease chamada elastase neutrofílica, que é liberada pelas células de defesa (neutróflios) para auxiliar no combate de infecções.

Esta enzima está presente em grande quantidade nos pulmões aonde é liberada quando há alguma infecção (ou outro fator irritativo como o cigarro), degradando o tecido conjuntivo do pulmão para ajudar na chegada do neutrófilo ao local da infecção.

A atividade desta protease é contra-balanceada pela Alfa-1 Antitripsina que evita a destruição de tecidos sadios e para o processo quando a infecção está resolvida.

Quais os Sintomas da Deficiência de Alfa-1 Antitripsina?

A deficiência de alfa 1 antitripsina ocorre por uma série de mutações diferentes (mais de 75 mutações identificadas) que podem produzir proteínas defeituosas (com baixa atividade) ou mesmo a ausência completa de produção da Alfa-1 Antitripsina.

Uma das mutações mais comuns leva a produção de uma Alfa-1 Antitripsina defeituosa (PiZZ), que fica acumulada dentro da célula do fígado e não é liberada no sangue.

Com isto, o paciente sofre uma hepatite por acúmulo desta proteína nas células do fígado e tem doença pulmonar porque os neutrófilos continuam destruindo o tecido conjuntivo pulmonar sem a oposição desta enzima. Esta é a apresentação clássica aonde o paciente evoluiu com cirrose e doença pulmonar.

 

Manifestações Clínicas

 

Como já foi mencionado anteriormente as manifestações da deficiência de alfa-1 antitripsina dependem do tipo de mutação e outros fatores associados como uso de cigarro ou álcool.

Pacientes com o fenótipo (apresentação) PiZZ podem ter doença hepática grave desde a infância, por acúmulo desta proteína dentro do fígado. Há inflamação, aumento do fígado, alteração dos exames de sangue e coloração amarela da pele da criança. Na biópsia do fígado é possível detectar a proteína anómala acumulada na região do retículo endoplasmático da célula (grânulos PAS + resistentes a diástase).

Aproximadamente 3% das crianças com deficiência de A1AT precisam de transplante de fígado na infância.

Alguns pacientes podem ter  uma evolução mais lenta, evoluindo para cirrose ou câncer de fígado a partir da 4-5 década de vida e muitas vezes associado a outros fatores como uso de álcool, obesidade ou infecção por vírus de hepatite.

Já as manifestações pulmonares são sempre mais tardias, decorrente de um dano inflamatório persistente ao tecido pulmonar.  Geralmente se manifestam a partir da terceira década, mas em alguns casos somente na 7-8 década de vida.

Além das lesões pulmonares e hepáticas, pode haver manifestações de pele, vasos sanguíneos, rins e sistema de coagulação.

Como trata-se de uma doença genética que pode ter manifestações multisistêmicas e tardias, o número de pacientes diagnosticados é muito inferior ao esperado pela frequência das mutações. Ou seja, muitos casos acabam não sendo diagnosticados e deixam de receber o seguimento adequado

 

Diagnóstico

 

Quando há suspeita de doença hepática, recomenda-se que seja realizada inicialmente a dosagem dos níveis séricos de A1AT e os testes genéticos ou imunofenotipagem.

A imunofenotipagem de A1AT detecta qual a característica da proteína produzida (PiZZ, PiZM, etc) mas requer um laboratório experiente e em alguns casos pode haver falso positivo levando a erro no diagnóstico.

A genotipagem por PCR detecta o tipo de mutação, mas como há mais de 75 mutações possíveis deve ser solicitada quando há suspeita de uma mutação específica.

Quando a genotipagem não é conclusiva ou não há uma suspeita do tipo de mutação deve-se solicitar um sequenciamento de DNA, que é um exame mais caro e demorado mas conclui de forma definitiva o diagnóstico.

A dosagem sérica de alfa-1 antitripsina não deve ser utilizada isoladamente para diagnóstico pois ela pode estar falsamente normal em condições inflamatórias como infecções, que são comuns nestes pacientes. Uma dosagem de A1AT normal não exclui o diagnóstico da doença.

 

Tratamento

 

O tratamento depende das manifestações da doença.

Imunizações e evitar tabagismo e etilismo devem ser recomendados a todos os portadores da doença, sintomáticos ou não.

Doença leve pode ser acompanhada clinicamente evitando agentes tóxicos (cigarro e álcool) e infecções no fígado e pulmões.

Doença grave descompensada precisa ser referenciada para transplante, salvo contra-indicações

Doença pulmonar grave pode ser tratada com infusões periódicas de inibidor de alfa-1 proteinase humana, mas o paciente deve ter parado de fumar e realizar acompanhamento regular

Familiares de primeiro grau de pacientes portadores de deficiência de A1AT devem realizar aconselhamento genético, mesmo sabendo que muitos dos pacientes portadores das mutações podem não vir a apresentar sintomas da doença.